Sus padres, Alfonso de Ávila (de ascendencia judía) y Catalina Gijón, poseían unas minas de plata en Sierra Morena. Empezó a estudiar leyes en Salamanca en 1514, pero lo dejó, empujado por su devoción, y se retiró a su tierra natal Almodóvar, donde hizo vida de dura penitencia. Marchó a estudiar artes y teología a Alcalá de Henares (1520-1526). Allí fue alumno de Domingo de Soto y trabó amistad con Pedro Guerrero, futuro arzobispo de Granada; durante su estancia allí fallecieron sus padres y, al ordenarse sacerdote en 1526, celebró en su memoria su primera misa en Almodóvar del Campo, vendió todos los bienes que le habían legado y repartió el dinero a los pobres, para después dedicarse enteramente a la evangelización empezando por su mismo pueblo.
Un año más tarde, se ofreció como misionero al nuevo obispo de Tlascala (Nueva España), Fr. Julián Garcés, que habría de marchar para América en 1527 desde el puerto de Sevilla; marchó allí con tal propósito con su compañero de estudios en Alcalá, Fernando de Contreras, quien habló de su proyecto con el arzobispo de Sevilla, Alonso Manrique; éste ordenó a Juan de Ávila que abandonara su propósito y evangelizase Andalucía, labor a la que desde entonces se dedicó de pleno y por la que sería llamado el "Apóstol de Andalucía".
Escribió un célebre comentario al salmo XLIV Audi filia, et vide para una señora convertida por él en Écija, Sancha Carrillo, hija de los señores de Guadalcázar, que fue publicado en Alcalá furtivamente en 1556 y más amplia y autorizadamente en Madrid, en 1557. Esta obra puede considerarse un verdadero compendio de ascética, y el rey Felipe II la tenía en tanta estima que pidió no faltara nunca en El Escorial; asimismo, el Cardenal Astorga, arzobispo de Toledo, dijo de esta obra que con ella "había convertido más almas que letras tiene". Este opúsculo marcó positivamente la ulterior literatura ascética y le prestigió, de suerte que no hay en todo el siglo XVI autor de vida espiritual tan consultado como Juan de Ávila: examinó la Vida de santa Teresa, se relacionó frecuentemente con san Ignacio de Loyola o sus representantes, que querían hacerle jesuita, con san Francisco de Borja, san Pedro de Alcántara, san Juan de Ribera, fray Luis de Granada...
Su enorme ascendiente como predicador provocó envidias y algunos clérigos le denunciaron ante la Inquisición sevillana en 1531. Desde ese año hasta 1533, Juan de Ávila estuvo encarcelado y procesado por la Inquisición. Frente a cinco testigos acusadores, hubo cincuenta y cinco que declararon a su favor. En el fondo se le acusaba de Erasmismo, del cual se había impregnado en Alcalá, y al cabo se le absolvió con la salvedad de "haber proferido en sus sermones y fuera de ellos algunas proposiciones que no parecieron biensonantes", mandándosele, bajo excomunión, que las declarara convenientemente en los mismos lugares donde las predicó.
En 1535 llega a Córdoba, llamado por el obispo Álvarez de Toledo y conoció allí a fray Luis de Granada. Organizó predicaciones por los pueblos andaluces (sobre todo por la Sierra de Córdoba) y consiguió muy sonadas conversiones de personas de alto rango.
Amistó con el nuevo obispo de Córdoba, Cristóbal de Rojas, al que dirigirá las Advertencias al Concilio de Toledo redactadas por su mano.
Intervino también en la conversión del Duque de Gandía, futuro San Francisco de Borja, y del soldado y entonces librero ambulante Juan Ciudad, que llegaría a ser san Juan de Dios. No sólo evangelizó por toda la Andalucía actual, sino que también anduvo por el sur de La Mancha y Extremadura. Fundó numerosos seminarios y colegios y animó a la creación de la Compañía de Jesús. Organizó la Universidad de Baeza.
Enfermó en 1554, pero aún siguió en activo quince años, hasta que empeoró visiblemente en 1569 y murió el mismo año en Montilla, donde está enterrado.
En 1588, Fray Luis de Granada recogió algunos escritos enviados por los discípulos y con ellos y sus propios recuerdos redactó la primera biografía del religioso manchego. En 1623, la Congregación de san Pedro Apóstol de sacerdotes naturales de Madrid inició la causa de beatificación. En 1635, el licenciado Luis Muñoz escribió la segunda biografía de Juan de Ávila basándose en la de Luis de Granada, en los documentos del proceso de beatificación y en otros que se han perdido. El 4 de abril de 1894, el papa León XIII beatificó a Juan de Ávila; el 2 de julio de 1946 Pío XII le declaró Patrono del clero secular español y Pablo VI le canonizó en 1970. Declarado Doctor de la Iglesia el 7 de octubre de 2012.
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